*Praca finansowana przez Uniwersytet Medyczny w Łodzi w ramach działalności statutowej nr  503/2-163-01 503-01.

Toksyna botulinowa (ang. botulinum toin, BTX) jest zwana potocznie jadem kiełbasianym. W języku łacińskim botulus znaczy kiełbasa. Jest naturalnym białkiem produkowanym przez Gram-ujemne, beztlenowe bakterie Clostridium botulinum i ma właściwości neurotoksyczne. To dwułańcuchowy polipeptyd z ciężkim łańcuchem 100-kDa, połączony wiązaniem dwusiarczkowym z lekkim łańcuchem 50-kDa. Enzymem (proteazą) jest łańcuch lekki i wpływa na jedno z wiązań proteinowych (SNAP-25, syntaxin, synaptobrevin) w połączeniu nerwowo-mięśniowym. Powoduje to zakotwiczenie pierścieni do membrany i uwolnienie acetylocholiny. Następnie toksyna interferuje z impulsami nerwowymi, powodując wiotki paraliż mięśni. Toksyna botulinowa jest substancją toksyczną, a średnia dawka letalna podana dożylnie wynosi 1ng/kg, zaś zainhalowana 3 ng/kg. Ulega unieczynnieniu po około 3 miesiącach, jako wynik wewnątrznerwowej proteolizy, co w konsekwencji przywraca czynność nerwową (1). Istnieje siedem odrębnych form neurotoksyny od A do G. Toksyna botulinowa A (BTX-A) ma najszersze zastosowanie terapeutyczne. Znana po nazwą Botox, Dysport, Xeomin, ma zastosowanie w zabiegach kosmetycznych i medycznych. Celem pracy było przedstawienie zastosowania toksyny botulinowej w stomatologii i medycynie.

Toksyna botulinowa jest wykorzystywana w leczeniu zwichnięcia stawu skroniowo-żuchwowego, przerostu mięśni żwaczy, bruksizmie, zwiększonym wydzielaniu śliny, dystonii ustno-żuchwowo-językowej, połowicznym kurczu twarzy, Zespole Łucji Frey.

ZWICHNIĘCIE STAWU SKRONIOWO-ŻUCHWOWEGO

W czasie zwichnięcia stawu skroniowo-żuchwowego dochodzi do utraty czynnościowego styku powierzchni stawowych (głowy, chrząstki śródstawowej i panewki) otoczonych torebką stawową. Nadmierne rozciągnięcie torebki stawowej, zerwanie więzadeł stawowych może doprowadzić do powtarzających się, nawykowych zwichnięć w uszkodzonym stawie. Standardowe metody leczenia obejmują fizykoterapię, ćwiczenia relaksacyjne, szyny zgryzowe, laseroterapię. Terapia farmakologiczna polegająca na wprowadzaniu w okolice uszkodzonej torebki stawowej roztworów eterowych, wysokoprocentowego alkoholu, została zarzucona. Obecnie są stosowane iniekcje toksyny botulinowej do mięśni przyczyniających się do zwichnięć stawu skroniowo-żuchwowego, które powodują atrofię i obniżenie aktywności tych mięśni. Efekt terapeutyczny utrzymuje się przynajmniej 8 miesięcy (1).

PRZEROST MIĘŚNI ŻWACZY

Polega na jedno- lub obustronnym bolesnym obrzęku. Dolegliwość ta występuje często wspólnie z parafunkcjami takimi jak bruksizm (2). Dotychczasowe leczenie polegało na chirurgicznym usunięciu przyśrodkowej części mięśnia z cięcia zewnątrz- lub wewnątrzustnego. Jednak metoda ta ma wiele wad, takich jak: ryzyko związane ze znieczuleniem ogólnym, krwawienie pooperacyjne, obrzęk, krwiak, infekcja rany, bliznowacenie, uszkodzenie nerwu twarzowego (3).

Nowa metoda leczenia z użyciem Botoxu polega na iniekcji do przerośniętego mięśnia żwacza, co powoduje zahamowanie stymulacji nerwowej mięśnia, a w konsekwencji jego atrofię. Efekt terapeutyczny utrzymuje się od 3 do 18 miesięcy – po tym czasie są  wymagane ponowne iniekcje.

BRUKSIZM

To codzienne, nocne parafunkcje, takie jak: zgrzytanie, zaciskanie zębów. Najczęściej występuje na podłożu stresów psychicznych. Doprowadza często do bólów głowy, ścierania zębów, chorób przyzębia oraz zaburzeń w stawie skroniowo-żuchwowym (4). Konwencjonalne metody leczenia polegają na zastosowaniu szyn zgryzowych, pomocy psychologa w redukcji stresu oraz fizjoterapii (5).

Najnowsza metoda leczenia polega na wstrzykiwaniu toksyny botulinowej obustronnie do mięśni żwaczy i skroniowych. Inną możliwość stanowią iniekcje wyłącznie do mięśni żwaczy powyżej kąta żuchwy. Obecnie nie wiadomo, która z metod iniekcji Botoxu jest skuteczniejsza w leczeniu bruksizmu, aczkolwiek obydwie są skuteczne. Opisano także przypadki całkowitego ustąpienia dolegliwości po zastosowaniu 1000U toksyny botulinowej (6). Skutkiem ubocznym może być hamujący wpływ Botoxu na mechanoreceptory przyzębia, co wywołuje problemy ze zwieraniem łuków zębowych (5), a także ból w miejscu iniekcji.

ZWIĘKSZONE WYDZIELANIE ŚLINY

Zwiększone wydzielanie śliny, czyli ślinotok, dzieli się na: prawdziwy i rzekomy. Ślinotok prawdziwy występuje w przebiegu zapaleń błony śluzowej jamy ustnej i gardła, w zatruciach metalami ciężkimi, jak rtęć, ołów, arsen i w niektórych chorobach neurologicznych. Ślinotok rzekomy jest objawem nerwicy wegetatywnej, może też występować w histerii. W leczeniu tej choroby stosuje się często leki antycholinergiczne, które wywołują wiele skutków ubocznych np. zaparcia, zatrzymanie moczu, złe samopoczucie, zmęczenie, senność oraz metody chirurgiczne.

Wstrzykiwanie Botoxu do gruczołów ślinowych hamuje stymulację receptorów cholinergicznych, co zmniejsza produkcję i wydzielanie śliny. Pojedynczy zabieg iniekcji toksyny botulinowej daje efekt terapeutyczny na 1,5 do 6 miesięcy. Pacjenci kontynuują terapię w celu utrzymywania prawidłowego poziomu wydzielania śliny. Działania niepożądane, takie jak niewielka kserostomia, utrudnione żucie i połykanie występują niezwykle rzadko (7).

DYSTONIA USTNO-ŻUCHWOWO-JĘZYKOWA

Dystonia, według Medical Research Foundationm jest to wzmożona aktywność mięśni, utrzymująca się lub powtarzająca się często i powodująca ruchy skręcające i zmianę postawy ciała. Dotyczy mięśni żuciowych, mięśni dolnych twarzy, policzka i języka. Polega na mimowolnych, długotrwałych i często bolesnych skurczach mięśni, powodujących powtarzające się ruchy lub nieprawidłowe pozycje ust, żuchwy i (lub) języka (8). Chorzy skarżą się na trudności w mówieniu, przygryzanie języka i śluzówki policzków, ślinotok, a w późniejszym okresie zaburzenia w połykaniu
i w rytmie oddechowym. Leczenie farmakologiczne, z użyciem benzodwuazepin, leków antycholinergicznych jest mało skuteczne.

Leczenie Botoxem daje pozytywne wyniki. Iniekcje toksyny podane najczęściej do mięśni żwaczy i skrzydłowych bocznych lub przyśrodkowych, znoszą dysfunkcje na około 16 tygodni (8). Leczenie jest trudne i wymaga dużego doświadczenia, gdyż wstrzyknięcie zbyt dużej dawki w niewłaściwe miejsce może wywołać objawy niepożądane w postaci zapadania się języka lub porażenia funkcji żucia. Jednak ze względu na skuteczność, toksyna botulinowa stała się leczeniem z wyboru w tej jednostce chorobowej (9).

POŁOWICZNY KURCZ TWARZY

Jest wynikiem niezamierzonych, jednostronnych, nieregularnych lub ciągłych skurczów mięśni unerwionych przez nerw twarzowy. Jako przyczynę jego powstania bierze się pod uwagę guz kąta mostowo-móżdżkowego, przebyte porażenie nerwu twarzowego, wirusowe zapalenie nerwu twarzowego, konflikt naczyniowo-nerwowy. Jednak do dziś żadna z teorii nie została uznana za wystarczająco udowodnioną i przekonywującą. Leczenie neurochirurgiczne, z powodu częstych komplikacji, takich jak: krwotok wenątrzczaszkowy, udar, zostało zaniechane jako metoda leczenia (10). Natomiast leczenie farmakologiczne, z użyciem leków przeciwdrgawkowych, zwłaszcza karbamazepiny i klonazepamu oraz leków rozluźniających mięśnie, jak baklofen i terazepam przynosi przemijającą poprawę, jednak nie odnotowano trwałych efektów.

Zastosowanie toksyny botulinowej powoduje długotrwałą ulgę bez efektów ubocznych obserwowanych w zabiegach neurochirurgicznych. Iniekcje wykonuje się do mięśni: okrężnego oka, marszczącego brwi, czołowego, jarzmowego większego oraz policzkowego. W ciągu ostatnich lat odnotowano pozytywne wyniki leczenia z użyciem toksyny botulinowej, wynoszące odpowiednio 93,5% dla Botoxu i 95,4% dla Dysportu (11). Pomimo nietrwałych skutków ubocznych, takich jak: rumień, krwawe wybroczyny, suchość gałki ocznej, osłabienie mięśni twarzy – stosowanie BTX-A wydaje się celowe w leczeniu tej choroby.

ZESPÓŁ ŁUCJI FREY

Zespół nerwu uszno-skroniowego, opisany w 1923 roku przez polską neurolog Łucję Frey, jest chorobą rzadką występująca na skutek uszkodzenia nerwu uszno-skroniowego w obrębie ślinianki przyusznej. Jedną z przyczyn występowania tej jednostki chorobowej może być zabieg chirurgiczny, uraz, uszkodzenie struny bębenkowej po półpaścu lub neuropatia w przebiegu cukrzycy. Powoduje to zaburzenia wydzielania potu i naczynioruchowe twarzy w postaci pocenia się, ślinotoku oraz zaczerwienienia, które występują w trakcie jedzenia po stronie uszkodzonego nerwu. W leczeniu stosuje się, takie preparaty antyperspiracyjne jak roztwór chlorku aluminium w żelu. Codzienna aplikacja leku znosi uciążliwe symptomy choroby, jednak nie u wszystkich pacjentów (12). W tych przypadkach alternatywą jest wstrzykiwanie toksyny botulinowej w śliniankę, jeśli w napadach dominuje ślinotok lub w skórę twarzy dotkniętą nadmiernym wydzielaniem potu. Leczenie jest bardzo skuteczne, w przypadku reakcji potowydzielniczej zaobserwowano redukcję na poziomie 75-90% (13), a efekt terapeutyczny utrzymuje się od 6 do 15 miesięcy (12).

UŚMIECH ASYMETRYCZNY

Asymetryczny układ warg może być nabyty, w wyniku urazu fizycznego lub jatrogennego, a także wrodzony – występujący najczęściej. Asymetria uwidocznia się zaraz po porodzie, bądź ujawnia się w wieku dziecięcym. Powoduje ją różnica w sile mięśni – mięśnie jednej strony są silniejsze lub słabsze od strony przeciwnej twarzy. Za uśmiech asymetryczny jest odpowiedzialny mięsień obniżacz wargi dolnej. Leczenie toksyną botulinową jest obecnie najprostszą i najmniej inwazyjną metodą leczenia, a iniekcje wykonuje się w nadreaktywny mięsień powodując jego łagodne rozluźnienie. Efekt terapeutyczny utrzymuje się średnio od 4 do 5 miesięcy, a po kolejnych zabiegach wydłuża się do 7 miesięcy (14).

Ponadto toksyna botulinowa jest wykorzystywana w leczeniu dystonii szyjnej, zaburzenia mięśniowego, spazmu powiek, nadmiernego pocenia się, zeza, achalazji przełyku, neuropatii, chorób CUN oraz zaburzeń bólowych stawu skroniowo-żuchwowego.

Dawka stosowanego Botoxu jest uzależniona od leczenia konkretnej jednostki chorobowej i waha się od 25U na stronę do 100U na stronę. 

BEZPIECZEŃSTWO, OBJAWY NIEPOŻĄDANE, PRZECIWWSKAZANIA

Toksyna botulinowa stosowana w zalecanych dawkach jest całkowicie bezpieczna i może być podawana w warunkach ambulatoryjnych. Objawy niepożądane są najczęściej wynikiem nieprawidłowej techniki wykonania iniekcji i nieznajomości anatomii (15). Przeważnie są to objawy miejscowe: łagodny ból w miejscu wkłucia, obrzęk, rumień, osłabienie mięśni okolicznych. Objawy ogólne w postaci przemijających bólów głowy, biegunki, suchości w ustach są obserwowane niezwykle rzadko.

Nie ma bezwzględnych przeciwwskazań do leczenia toksyną botulinową. Pacjent może po zabiegu wrócić do normalnych, codziennych zajęć. Nie odnotowano również interakcji z innymi lekami stosowanymi równocześnie. Do przeciwwskazań względnych zaliczamy miastenię, objawy miasteniczne, ciążę i laktację, chociaż przypadkowe podanie toksyny w czasie ciąży nie spowodowało żadnych objawów ubocznych (16). Skutki leczenia są odwracalne, co daje pacjentom możliwość przerwania terapii na każdym etapie.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Ziegler C. M., Haag C., Muhling  J.: Treatment of recurrent temporomandibular joint dislocation with intramuscular botulinum toxin injection. Clin. Oral Invest. 2003; 7: 52-55.

2.    Peretta R., Melison M., Meneghello R., Comelli D., Guarda L., Galzignato P. F., Concheri G., Ferronato G.: Unilateral Masseter Muscle Hypertrophy: Morphofunctional Analysis of the Relapse After Treatment with Botulinum Toxin.  J. Craniomandibular Practice 2009; 7: 200-210.

3.    Kim H. J., Yum K. W., Lee S. S., Heo M. S., Seo K.: Effects of botulinum toxin Type A on bilateral masseteric hypertrophy evaluated with computed tomographic measurement. Dematologic  Surg. 2003; 5; 484-489.

4.    See S. J., Tan E. K.: Severe amphethamine-induced bruxism: treatment with botulinum toxin. Acta Neurologica Scandi. 2003; 2:161-163.

5.    Guarda-Nardini L., Manfredini D., Salamone M., Salmaso L., Tonello S., Ferronato G.: Efficacy of Botulinum Toxin in Treating Myofascial Pain in Bruxers: A Controlled Placebo Pilot Study.  J. Craniomandibular Practice 2008; 4: 126-135.

6.    Tan E.K., Jankovic J.: Treating severe bruxism with botulinum toxin. J. Am. Dent. Assoc. 2000; 2: 211-216.

7.    Torres F., Aytés B., Escoda G.: Salivary gland application of botulinum toxin for the treatment of sialorrhea. Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. 2007; 11: 511-517.

8.    Michelotti A., Silva R., Paduano S., Cimina R., Farella M.: Oromandibular dystonia and hormonal factors: twelve years follow-up of a case report. J. Oral Rehab. 2009; 12: 916-921.

9.    Bhidayasiri R., Cardoso F., Truong D. D.: Botulinum toxin in blepharospasm and oromandibular dystonia: comparing different botulinum toxin preparations. Europ. J. Neur. 2006; 13: 21-29.

10.    Frei K., Truong D. D., Dressler D.: Botulinum toxin therapy of hemifacial spasm: comparing different therapeutic preparations. Europ. J. Neur. 2006; 2: 30-35.

11.    Bentivoglio A. R., Fasano A., Ialongo T., Soleti F., Lo Fermo S., Albanese A.: Outcome predictors, efficacy and safety of Botox and Dysport in the long-term treatment of hemifacial spasm. Euro. J. Neuro. 2009;  3: 392-398.

12.    Ng S., Torjek C., Hovan A.: Management of Frey syndrome using botulinum neurotoxin: a case report. J. Can. Dent. Assoc. 2009; 11: 651-654.

13.    Bakke M., Max Thorsen N., Bardow A., Dalager T., Thomsen C. E., Regeur L.:  Treatment of gustatory sweating with low-dose botulinum toxin A: a case report. Acta Odonto. Scandi. 2006; 6: 129-133.

14.    Benedetto A. V.: Asymmetrical smiles corrected by botulinum toxin serotype A. Derm. Surg. 2007; 1: 32-36.

15.    Wollina U., Konrad H.: Managing Adverse Events Associated with Botulinum Toxin Type A: A Focus on Cosmetic Procedures. Amer. J. Clin. Derm. 2005; 6: 141-150.

16.    Domżał T. M.: Neurotoksyna Botulinowa w Praktyce Lekarskiej. Wyd. Czelej, Lublin 2009; 13-22.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Artur Bakalarz
Zakład Chirurgii Stomatologicznej Uniwersyteckiego Szpitala
Klinicznego nr 6
ul. Pomorska 251
92-213 Łódź

Pracę nadesłano: 06.07.2011 r.
Przyjęto do druku: 03.10.2011 r.